Η έρευνα μελέτησε τη χρήση ακεταμινοφαίνης (παρακεταμόλης) κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης και την πιθανή σύνδεσή της με τον κίνδυνο αυτισμού και άλλων νευροαναπτυξιακών διαταραχών στα παιδιά. Το αυξημένο ενδιαφέρον για τη μελέτη έρχεται μετά από προειδοποιήσεις του Οργανισμού Τροφίμων και Φαρμάκων των ΗΠΑ (FDA) και του Προέδρου Ντόναλντ Τραμπ, οι οποίες έχουν σοκάρει την ιατρική κοινότητα και έχουν αφήσει τις εγκύους σε όλη τη χώρα σε σύγχυση.
Στις 22 Σεπτεμβρίου, ο FDA εξέδωσε προειδοποίηση προς τους γιατρούς σε εθνικό επίπεδο ότι η χρήση ακεταμινοφαίνης από έγκυες γυναίκες μπορεί να συνδέεται με αυξημένο κίνδυνο νευρολογικών παθήσεων, όπως ο αυτισμός και η διαταραχή ελλειμματικής προσοχής/υπερκινητικότητας (ΔΕΠΥ), στα παιδιά τους. Ο οργανισμός ξεκίνησε επίσης τη διαδικασία για την αλλαγή της ετικέτας σε προϊόντα που περιέχουν ακεταμινοφαίνη, κυρίως στο Tylenol, το οποίο παραμένει το μόνο μη συνταγογραφούμενο φάρμακο που έχει εγκριθεί για τη θεραπεία του πυρετού κατά την εγκυμοσύνη.
Ο FDA επικαλέστηκε 2 μελέτες κοόρτης σε δελτίο τύπου που εξηγούσε την αλλαγή στις οδηγίες του, αλλά αναγνώρισε ότι «δεν έχει τεκμηριωθεί αιτιώδης σχέση». Παρά ταύτα, πρότεινε ότι οι κλινικοί γιατροί θα πρέπει να εξετάσουν το ενδεχόμενο να συστήσουν στους ασθενείς τους να ελαχιστοποιήσουν τη χρήση του φαρμάκου για τον συνήθη, χαμηλό πυρετό.
Την ίδια ημέρα, κατά τη διάρκεια συνέντευξης Τύπου , ο Τραμπ προέτρεψε τις έγκυες γυναίκες να μην λαμβάνουν Tylenol και τις ενθάρρυνε να «το αντέξουν».
Μετά από αυτές τις εξελίξεις, ο Παγκόσμιος Οργανισμός Υγείας εξέδωσε δήλωση στην οποία τονίζεται ότι, παρόλο που έχει διεξαχθεί εκτεταμένη έρευνα —συμπεριλαμβανομένων μελετών μεγάλης κλίμακας— που εξετάζει τις συνδέσεις μεταξύ της χρήσης ακεταμινοφαίνης κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης και του αυτισμού κατά την τελευταία δεκαετία, δεν έχει βρεθεί καμία συνεπής συσχέτιση.
Η μελέτη που δημοσιεύτηκε στο JAMA τον Απρίλιο του 2024 είναι από τις πιο πρόσφατες που διερευνούν αυτό το ερώτημα. Σε αυτήν, οι ερευνητές παρακολούθησαν 2,5 εκατομμύρια παιδιά που γεννήθηκαν στη Σουηδία μεταξύ 1995 και 2019 για περισσότερες από 2 δεκαετίες. Χρησιμοποιώντας ελέγχους αδελφών για να λάβουν υπόψη γενετικούς και άλλους περιβαλλοντικούς παράγοντες, δεν διαπίστωσαν αυξημένο κίνδυνο αυτισμού, ΔΕΠΥ ή νοητικής αναπηρίας στα παιδιά γυναικών που χρησιμοποίησαν ακεταμινοφαίνη κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης.
Για να διευκρινίσει αυτό το ζήτημα, η αναπληρώτρια συντάκτρια του JAMA, Linda Brubaker, MD, MS, μαιευτήρας-γυναικολόγος, μίλησε με τον κύριο συγγραφέα της μελέτης, Brian Lee, PhD, καθηγητή επιδημιολογίας στη Σχολή Δημόσιας Υγείας Dornsife του Πανεπιστημίου Drexel. Συζήτησαν τις μεθόδους και τα ευρήματα της μελέτης, τη σημασία της επιστημονικής αυστηρότητας στη διερεύνηση αυτών των ερωτημάτων και τις πιθανές επιπτώσεις στην περίθαλψη των ασθενών που συνεπάγεται η αποθάρρυνση της χρήσης ακεταμινοφαίνης κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης.
Αυτή η συνέντευξη έχει υποστεί επεξεργασία για λόγους σαφήνειας και έκτασης.
JAMA: Η γενική κλινική οδηγία ήταν πάντα η προσεκτική χρήση της φαρμακευτικής αγωγής κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης για την αποτελεσματική αντιμετώπιση του πυρετού ή του πόνου, δύο περιπτώσεις που αποτελούν σαφείς ενδείξεις για τη χρήση ακεταμινοφαίνης κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης. Ωστόσο, έχουν υπάρξει αντικρουόμενες αναφορές σχετικά με το εάν η χρήση ακεταμινοφαίνης κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης αυξάνει τον κίνδυνο νευροαναπτυξιακών διαταραχών. Θα ήθελα να περιγράψετε τα κύρια ευρήματα της μελέτης που εσείς και οι συνεργάτες σας δημοσιεύσατε στο JAMA .
Δρ. Λι: Η μελέτη μας που διεξήχθη στη Σουηδία εξέτασε 2,5 εκατομμύρια εγκυμοσύνες. Οι μητέρες και τα παιδιά τους παρακολουθήθηκαν για πάνω από 20 χρόνια και καταφέραμε να το κάνουμε αυτό χρησιμοποιώντας το εθνικό ηλεκτρονικό σύστημα μητρώου. Αυτό που διαπιστώσαμε είναι στην πραγματικότητα μια ιστορία 2 μερών. Το πρώτο μέρος είναι ότι όταν εξετάσαμε τα παιδιά που γεννήθηκαν από μητέρες που χρησιμοποίησαν ακεταμινοφαίνη κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης και τα συγκρίναμε με τα παιδιά που γεννήθηκαν από μητέρες που δεν χρησιμοποίησαν ακεταμινοφαίνη, είδαμε μια εμφανή στατιστική συσχέτιση μεταξύ της χρήσης ακεταμινοφαίνης και του κινδύνου αυτισμού, ΔΕΠΥ και νοητικής αναπηρίας. Αλλά η συσχέτιση δεν είναι αιτιώδης συνάφεια.
Έτσι, το δεύτερο μέρος της ιστορίας μας είναι ότι θέλαμε να ελέγξουμε αν αυτή η συσχέτιση ήταν αιτιώδης. Τώρα, τα παιδιά που γεννήθηκαν από μητέρες που χρησιμοποιούν ακεταμινοφαίνη, αυτές οι μητέρες διαφέρουν από πολλές απόψεις από τις μητέρες που δεν χρησιμοποιούν ακεταμινοφαίνη. Όπως αναφέρατε, υπάρχουν ενδείξεις χρήσης - πονοκέφαλοι, λοιμώξεις, πυρετοί - πράγματα που έχουν πιθανώς συσχετιστεί με αυτισμό και άλλες παθήσεις στο παρελθόν. Και αυτοί είναι αυτοί που ονομάζουμε συγχυτικούς παράγοντες, ένας τρίτος παράγοντας που θα μπορούσε να εξηγήσει μια συσχέτιση.
Ένα από τα παραδείγματα που χρησιμοποιώ στην τάξη για να εξηγήσω τη σύγχυση είναι η κατανάλωση παγωτού και ο κίνδυνος πνιγμού. Και η ιδέα εδώ είναι ότι το παγωτό σχετίζεται στατιστικά με τον κίνδυνο πνιγμού, αλλά αυτή δεν είναι αιτιώδης συσχέτιση. Στην πραγματικότητα, ο ζεστός καιρός αυξάνει την κατανάλωση παγωτού καθώς και την πιθανότητα κολύμβησης, κάτι που θα αύξανε την πιθανότητα πνιγμού.
Έτσι, θέλαμε να ελέγξουμε αν αυτή η στατιστική συσχέτιση ήταν πραγματική ή όχι, και ο τρόπος που το κάναμε αυτό ήταν με μια ανάλυση ελέγχου αδελφών. Βασικά, μπορούμε να συγκρίνουμε, εντός των ίδιων γονέων, αδέλφια όπου το ένα εκτέθηκε σε ακεταμινοφαίνη στη μήτρα και το άλλο όχι. Υπάρχουν μερικοί διαφορετικοί λόγοι για να γίνει αυτό, αλλά ένας από τους μεγαλύτερους παράγοντες όσον αφορά τη σύγχυση είναι η γενετική. Για τις νευροαναπτυξιακές διαταραχές ειδικά, είναι ιδιαίτερα κληρονομικές και η γενετική αποτελεί ένα σημαντικό ποσοστό της αιτίας τους. Έτσι, μελέτες που δεν λαμβάνουν υπόψη τη γενετική μπορεί να καταλήξουν σε διαφορετικά συμπεράσματα από μελέτες που λαμβάνουν υπόψη τη γενετική. Όταν πραγματοποιήσαμε τις αναλύσεις ελέγχου αδελφών, όλες οι στατιστικές συσχετίσεις εξαφανίστηκαν εντελώς. Με άλλα λόγια, οι συσχετίσεις δεν φάνηκαν να είναι αιτιακές.
JAMA: Καταβάλατε κάθε δυνατή προσπάθεια για να σχεδιάσετε μια πολύ, πολύ αυστηρή μελέτη, και συνήθως θεωρούμε ότι οι τυχαιοποιημένες ελεγχόμενες δοκιμές παράγουν το υψηλότερο επίπεδο αποδεικτικών στοιχείων. Αυτό δεν είναι πραγματικά δυνατό ή εφικτό για αυτό το ερευνητικό ερώτημα. Τι κάνατε εσείς και οι συν-συγγραφείς σας για να κάνετε τον σχεδιασμό της μελέτης όσο το δυνατόν πιο αυστηρό;
Δρ. Λι: Είναι δύσκολο να διεξαχθεί μια ηθική, τυχαιοποιημένη ελεγχόμενη δοκιμή εγκύων γυναικών και -ειδικά για αυτές τις νευροαναπτυξιακές διαταραχές- να παρακολουθούνται για πολλά, πολλά χρόνια.
Έτσι, πρώτα απ 'όλα, χάρη στο σύστημα μητρώου υγείας, είχαμε ένα ολοκληρωμένο ιατρικό ιστορικό για τις μητέρες και τους πατέρες, καθώς και για τα ίδια τα παιδιά. Και αυτό είναι εξαιρετικά σημαντικό επειδή, όπως ανέφερα προηγουμένως, οι ενδείξεις για τη χρήση ακεταμινοφαίνης θα μπορούσαν να προκαλέσουν σύγχυση. Έτσι, έχουμε δεδομένα για πράγματα όπως λοιμώξεις και ρευματοειδή αρθρίτιδα, που μπορεί να αυξήσουν τον πόνο.
Διαθέτουμε στατιστικές μεθόδους αιχμής όπου είμαστε σε θέση να ελέγξουμε αυτά τα είδη συγχυτικών παραγόντων. Η αξιολόγηση της έκθεσής μας είναι πάντα κάτι που πρέπει να ρωτήσουμε, επειδή, πώς διαπιστώνετε τη χρήση ακεταμινοφαίνης από μια μητέρα κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης; Μελέτες που εξετάζουν αυτό το θέμα αναδρομικά θα έχουν μια πρόκληση, επειδή αν ρωτήσετε κάποιον, "Α, τι έπαιρνες για τον πόνο πριν από 10 χρόνια;" θα είναι πολύ δύσκολο. Η μελέτη μας είχε το πλεονέκτημα ότι συλλέχθηκε προοπτικά. Με άλλα λόγια, αυτά τα δεδομένα σχετικά με τη χρήση ακεταμινοφαίνης συλλέχθηκαν κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης, επομένως ήταν λιγότερο πιθανό να υπάρχουν προβλήματα ανάκλησης.
JAMA: Όχι μόνο συλλέξατε πληροφορίες για την πιθανή έκθεση, αλλά καταφέρατε επίσης να λάβετε ορισμένες πληροφορίες σχετικά με την ανταπόκριση στη δόση.
Δρ. Λι: Ναι. Η ακεταμινοφαίνη είναι ένα φάρμακο που μπορεί να προσφερθεί χωρίς ιατρική συνταγή αλλά και με ιατρική συνταγή. Αυτό που είχαμε στη διάθεσή μας ήταν όλα τα αρχεία συνταγογραφούμενων φαρμάκων σε μια συγκεκριμένη χρονική στιγμή. Καταφέραμε, για ένα υποδείγμα της ανάλυσης, να εξετάσουμε τη σχέση δόσης-απόκρισης. Και αυτή είναι μια πολύ διευκρινιστική ανάλυση, επειδή η σχέση δόσης-απόκρισης χρησιμοποιείται παραδοσιακά ως δείκτης αιτιότητας. Εάν κάτι προκαλεί ένα αποτέλεσμα, θεωρητικά, περισσότερη από αυτή την έκθεση θα πρέπει να προκαλεί περισσότερο από αυτό το αποτέλεσμα. Έτσι, καταφέραμε να το δοκιμάσουμε και στην ανάλυσή μας.
JAMA: Άλλες μελέτες έχουν βρει συσχετίσεις μεταξύ της ακεταμινοφαίνης κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης και του αυτισμού. Γιατί τα αποτελέσματα αυτής της μελέτης μπορεί να διαφέρουν από εκείνα των άλλων μελετών που αναφέρουν συσχέτιση;
Δρ. Λι: Αυτή είναι μια εξαιρετική ερώτηση. Σύμφωνα με μια πρόσφατη ανασκόπηση, έχουν υπάρξει 46 διαφορετικές μελέτες που έχουν εξετάσει τη χρήση ακεταμινοφαίνης κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης και τα νευροαναπτυξιακά αποτελέσματα. Μπορεί να υπάρχουν περισσότερες, αλλά τα στοιχεία είναι ασυνεπή. Μελέτες έχουν δείξει συσχετίσεις με αποτελέσματα όπως η ΔΕΠΥ και ο αυτισμός. Άλλες μελέτες όχι. Η τάση που φαίνεται να διαφαίνεται είναι ότι οι μελέτες που έχουν καλύτερο έλεγχο πιθανών συγχυτικών παραγόντων, ειδικά εκείνες που κάνουν αναλύσεις αδελφών, τείνουν να μην βρίσκουν στοιχεία που να υποστηρίζουν μια αιτιώδη συσχέτιση.
JAMA: Πώς θα βοηθήσουν τα στοιχεία από αυτή τη μελέτη τους ασθενείς και τους κλινικούς ιατρούς τους να εξετάσουν τους κινδύνους της συνετής χρήσης ακεταμινοφαίνης κατά την εγκυμοσύνη;
Δρ. Λι: Ο παραδοσιακός τρόπος σκέψης για τη χρήση φαρμάκων είναι η χαμηλότερη δυνατή δόση για τη μικρότερη δυνατή διάρκεια και δεν νομίζω ότι αυτή η μελέτη αλλάζει τίποτα από αυτά, και σίγουρα όχι κανένα από τα μηνύματα από τη διοίκηση. Αυτό που προσθέτει η μελέτη μας είναι στοιχεία που μετριάζουν την ανησυχία μιας μητέρας ότι η λήψη αυτού του φαρμάκου μπορεί να είναι με κάποιο τρόπο επιβλαβής. Είχαμε ένα τόσο ολοκληρωμένο σύνολο δεδομένων και ένα τόσο μεγάλο δείγμα που ασυνέπειες λόγω μικρής διακύμανσης του μεγέθους του δείγματος ή αδυναμίας ελέγχου πιθανών μεροληψιών - καταφέραμε να [αποφύγουμε] πολλά από αυτά. Τώρα, δεν πρόκειται να ισχυριστώ ότι η μελέτη μας είναι τέλεια, αλλά σίγουρα προσθέτει ένα ισχυρό μέτρο στοιχείων για να μετριάσει τυχόν πιθανές ανησυχίες.
JAMA: Εσείς και οι συν-συγγραφείς σας περιγράψατε αρκετούς περιορισμούς σε αυτήν τη μελέτη. Θα μπορούσατε να τους συνοψίσετε;
Δρ. Λι: Το πρώτο και κύριο πράγμα είναι ότι αυτή δεν είναι μια τυχαιοποιημένη ελεγχόμενη δοκιμή. Αυτό είναι συνήθως το χρυσό πρότυπο αποδεικτικών στοιχείων μας. Επειδή δεν πληρούμε αυτόν τον υψηλό πήχη, υπάρχουν πιθανώς περισσότερα ζητήματα, αλλά, φυσικά, το ίδιο μπορεί να ειπωθεί για κάθε μελέτη σχετικά με αυτό το θέμα, επειδή δεν υπάρχουν τυχαιοποιημένες ελεγχόμενες δοκιμές σχετικά με αυτό το θέμα. Επομένως, αυτός είναι ένας σημαντικός περιορισμός.
Ο δεύτερος είναι ότι με οποιαδήποτε παρατηρητική μελέτη, διατρέχετε τον κίνδυνο συγκρίσεων μήλων με πορτοκάλια - δηλαδή, τα άτομα που εκτίθενται είναι μήλα και τα άτομα που δεν εκτίθενται είναι πορτοκάλια, και συγκρίνετε αυτά τα 2 εντελώς διαφορετικά φρούτα. Ο τρόπος με τον οποίο αντιμετωπίσαμε αυτό το ζήτημα ήταν να κάνουμε τους ελέγχους μεταξύ αδελφών για να λάβουμε περισσότερη από αυτή τη σύγκριση μήλων με μήλα. Αλλά φυσικά δεν θα είναι τέλειο όπως θα μπορούσε να είναι μια τυχαιοποιημένη ελεγχόμενη δοκιμή.
Ένας από τους περιορισμούς που αντιμετωπίζουμε επίσης είναι ότι η χρήση ακεταμινοφαίνης στη Σουηδία είναι χαμηλότερη κατά τη διάρκεια της περιόδου μελέτης μας από ό,τι σε άλλα μέρη του κόσμου. Έτσι, ορισμένες κριτικές για την εργασία μας έχουν δείξει ότι «το 70% των εγκύων γυναικών χρησιμοποιούν ακεταμινοφαίνη κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης». Και ενώ αυτό το ποσοστό μπορεί να ισχύει για ορισμένα δείγματα, φαίνεται να υπάρχει τεράστια διακύμανση ανάλογα με το δείγμα μελέτης ή την χρονική περίοδο.
Γενικά, οι αντίπαλοι της εργασίας μας ανέφεραν ότι «η χρήση ακεταμινοφαίνης ήταν τόσο χαμηλή στη μελέτη που αυτό δεν θα μπορούσε να είναι έγκυρο». Η χρήση στον πληθυσμό μας ήταν κατά μέσο όρο 7,5% κατά την περίοδο της μελέτης. Αντίθετα, για παράδειγμα, μια αμερικανική μελέτη έδειξε 50% έως 70%, μια άλλη αμερικανική μελέτη έδειξε 14% και μια δανική μελέτη έδειξε περίπου 6%. Αυτοί είναι απλώς αριθμοί που δεν έχουν απαραίτητα μεγάλη σημασία για τους ανθρώπους, αλλά θα ήθελα να επισημάνω ότι όταν κάναμε τη μελέτη μας με τον παραδοσιακό τρόπο - δηλαδή, προσαρμόζετε για όλες τις συνμεταβλητές που έχετε στα δεδομένα σας - βρήκαμε αυτή τη στατιστική συσχέτιση. Δεν ήταν ότι η μελέτη μας ήταν εξαρχής μεροληπτική, ώστε να μην βρει καμία συσχέτιση.
JAMA: [Με βάση] τα σωρευτικά στοιχεία με τη συμβολή αυτής της ανάλυσης, πού βρίσκεται τώρα η επιστήμη σε αυτό το θέμα;
Δρ. Λι: Υπάρχει πλέον ένα συνεπές σύνολο στοιχείων που δείχνουν ότι δεν υπάρχει ισχυρή επίδραση της ακεταμινοφαίνης στα νευροαναπτυξιακά αποτελέσματα. Μόλις τις τελευταίες 3 εβδομάδες, μάλιστα, η μελέτη μας επαναλήφθηκε σε έναν εντελώς διαφορετικό πληθυσμό. Μια πανεθνική ιαπωνική μελέτη με περίπου 200.000 άτομα εξέτασε ακριβώς το ίδιο ερώτημα και έκανε επίσης μια ανάλυση αδελφών. Η χρήση ακεταμινοφαίνης σε αυτόν τον πληθυσμό ήταν περίπου 40%. Και βρήκαν ακριβώς το ίδιο πράγμα με τη σουηδική μας μελέτη, όπου υπάρχει αρχικά μια εμφανής στατιστική συσχέτιση, αλλά εξαφανίζεται εντελώς όταν κάνετε την ανάλυση ελέγχου αδελφών. Έτσι, τα στοιχεία δείχνουν έναν συγκεκριμένο τρόπο που θα είναι δύσκολο για άλλες μελέτες να προσπαθήσουν να ξεπεράσουν.
JAMA: Η τυπική κλινική πρακτική για τους μαιευτήρες είναι η αξιολόγηση και η θεραπεία του πυρετού, ειδικά κατά τη διάρκεια του πρώτου τριμήνου, γνωρίζοντας τις βλάβες που ενδεχομένως σχετίζονται με τον πυρετό του πρώτου τριμήνου. Πιστεύω ότι θα μπορούσαν να υπάρχουν πιθανές βλάβες από την αποφυγή της απαραίτητης χρήσης ακεταμινοφαίνης. Πώς μπορείτε να βοηθήσετε τους ασθενείς να κατανοήσουν τα αντικρουόμενα μηνύματα που υπάρχουν αυτήν τη στιγμή στις ειδήσεις όσον αφορά το τι συμβουλεύει ο κλινικός γιατρός τους και την καλύτερη πρότυπη φροντίδα για αυτούς;
Δρ. Λι: Θίγετε ένα εξαιρετικό σημείο. Τα αντικρουόμενα μηνύματα θα είναι δύσκολο να αντιμετωπιστούν και νομίζω ότι είναι ευτύχημα που έχουμε εξειδικευμένους κλινικούς φορείς που έχουν εκφράσει την άποψή τους για αυτό το θέμα. Για παράδειγμα, η Εταιρεία Μητρικής-Εμβρυϊκής Ιατρικής και το Αμερικανικό Κολλέγιο Μαιευτήρων και Γυναικολόγων καταλήγουν στο ίδιο συμπέρασμα ότι δεν υπάρχουν ισχυρά στοιχεία που να υποστηρίζουν ότι πρόκειται για αιτιώδη συσχέτιση. Επομένως, νομίζω ότι το σημείο στο οποίο βρισκόμαστε είναι, όπως και πριν, ότι κάθε έγκυος που έχει ερωτήσεις σχετικά με την υγεία της θα πρέπει να μιλήσει με τον γιατρό της και, ελπίζω, ο γιατρός θα είναι σε θέση να ξεπεράσει οποιαδήποτε σύγχυση.
